تُعتبر قيمة اكتشافنا فى أنه يقدم منظور مختلف عن المرض: يُستبدل التركيز على غياب MYO5B بالتركيز على النضج و التطور الخاص بخلايا الأمعاء. نظرا لوجود الكثير من المقالات و المراجع المعنية بالمهنيين بالفعل المتاحة عن MVID, تجد أدناه مكتبة شاملة عن الموارد و الأوراق البحثية الرئيسية عن هذا المرض النادر الذي يصيب الأطفال. نقدم أيضا الأبحاث الخاصة بنا عن آلية حدوث مرض ال MVID (Kravtsov et al., 2016) و التى هى القاعدة الأساسية التى يتم الاعتماد عليها فى تصميم العلاج الأول للمرض. لقد تم بناء الدواء الخاص بنا كليا على المعلومات و الأبحاث المتاحة و التى تشتمل على ما يلي :
الآراء و قواعد البيانات
- موقع Medscape لل MVID يقدم أكثر وصف مشتمل و كامل عن المرض بالإضافة إلى معلومات عن الخيارات المتاحة للعلاج.
- يضم PubMed قائمة لأكثر من مئة ورقة بحثية عن المرض.
- يُعدّ )يشترط التسجيل ) UpToDate أهم قاعدة بيانات للمستشفى و لكن لديه فقط معلومات محدودة عن هذا المرض النادر تحت المقطع الخاص بالاسهال المزمن.
- يحتوى السجل الخاص بمرضي MVID على أوسع و أكبر قاعدة بيانات للطفرات المعروفة فى المادة الوراثية MYO5B
التقرير الأول عن MVID
تم وضع توصيف لل MVID ككيان مميز فى تصنيف الأمراض فى 1978 و تم التأكيد على طبيعة ظهور المرض عند الولادة بواسطة ديفدسون و فريقه(Davidson et al., 1978).
الأسباب المسببة للمرض
منذ اكتشاف MVID , تم اعتقاد أن المرض متنحى ذاتى, و لكن ظلت البيانات الدقيقة عن الجين المسبب للمرض ناقصة حتى 2008. ثم أكد الباحثون أن فى الواقع MVID هو مرض وراثي ينتج من طفرات فى الجين الخاص بالبروتين الحركى المبنى على الأكتين ميوسين myosin VB (Muller et al., 2008).
تم إعادة التأكيد على الاكتشاف المبدئي فى 2010 عندما اكتشف فريق آخر من الباحثين طفرات اخرى ل MYO5B فى مرضي ال MVID و قاموا بعمل محاكاة للمرض خارج الجسم (Ruemmele et al., 2010). اكتشف الباحثون مؤخرًا أن الطفرات في جينات أخرى قد تؤدي إلى أعراض تشبه أعراض MVID ، يشمل ذلك جين بروتين SNARE Syntaxin 3 (Wiegerinck et al.، 2014 مع ذلك ، لا يوجد حتى الآن إجماع في هذا المجال على ما إذا كان ينبغي إدراج طفرات في Syntaxin 3 في التصنيف MVID الحالي ، أو إذا كان ينبغي تصنيفها في فئة منفصلة من الإسهال الخلقي منذ الولادة.
علم الأوبئة والإحصائيات
يرتبط MVID ، وهو مرض نادر للغاية ، بما يسمى تأثير المؤسس ، حيث يزيد انتشار مرض نادر عادة في مجتمع صغير ومعزول. غالباً ما يكون مؤسس هذا المجتمع حامل صامت للمرض ، وينتشر المرض داخل المجتمع مع مرور الوقت.
تمثل أمة نافاجو أحد الكثافات السكانية الذين يعانون من أعلى عبء معروف للمرض .(Pohl et al.، 1999)تمثل اليابان أحد الكثافات السكانية الذين يعانون من أقل عبء للمرض بسبب تأثير المؤسس نفسه (Kaneko et al.، 1999).
آلية تطور المرض
علم التشكل
آلية تطور المرض
علم التشكل
يظهر MVID باختلافات كبيرة في الخصائص الشكلية والفوق شكلية لبطانة الأمعاء. تمثل المقالات البحثية التي قدمها فيليبس وشميتز في عام 1992 وآل دراجي وآخرون في عام 2010 اثنين من النشرات الأكثر شمولية للخصائص الشكلية ل MVID
(Philips and Schmitz, 1999) (Al-Daraji et al., 1999).
عيوب النقل الأيوني: الإسهال الناتج عن زيادة الافراز
عيوب النقل الأيوني: الإسهال الناتج عن زيادة الافراز
أكد الباحثون في تقرير عام 1991 بشكل لا لبس فيه الطبيعة الإفرازية للإسهال في مريض MVID ، كما قاموا بدراسة نقل الإلكتروليت عبر الأمعاء المصابة بداء(Rhoads et al., 1991). MVID
عيوب قطبية خلوية
يكون من المقبول عالميًا وجود خلايا معوية MVID ذات عيوب قطبية شديدة . يوجد هناك الكثير من الأبحاث العلمية المتاحة حول هذا الموضوع ، ولكن تمثل الأوراق الثلاث التالية على نطاق واسع الأفكار الأساسية للقطبية المضطربة ، بينما تغطي أيضا الأنسجة المعوية البشرية والفأرية المصابة بداء MVID ونماذج Caco-2 الخلوية للمرض.
الورقة الأولى بواسطة ميشو التي تم النظر فيها إلى اضطرابات الجزيئات القطبية في خلايا الأمعاء كنتيجة لنقص (Michaux et al., 2016) MYO5B .
الورقة الثانية من قبل ويس وقاموا بإجراء تحليل شامل عن تأثيرات فقدان MYO5B في نماذج الفئران المحسّنة والمؤسسية، في أعمار مختلفة لبداية المرض(Weis et al., 2016) .
الورقة الثالثة بواسطة بيلزما ووجدوا أن القطبية المضطربة للخلايا تترجم إلى اضطرابات في العضو بأكمله ، مثل زيادة نفاذية الأمعاء ، بسبب التسريب من جانب خلايا البطانة المعوية (Bijlsma et al., 2000) .
عيوب النمو و النضج / التمايز
عيوب النمو و النضج / التمايز
يعتمد التطور السليم لخلايا البطانة المعوية على القطبية السليمة للخلايا المعوية. ليس من المستغرب أن MVID هو اضطراب فياضطراب في التمايز وكذلك القطبية. وقد تم التعرف على اضطرابات دورة الحياة والتمايز في الخلايا المعوية المصابة بداء MVID منذ عام 2000
(Groisman et al.، 2000).
أصابتنا الصدمة أثناء العمل على الآليات الجزيئية للإسهال MVID في جامعة ييل ، بسبب اختلاف عملية النضج الخلوي في الخلايا المعوية التي تفتقر إلى MYO5B مقارنة بالضوابط الطبيعية. وقد أدى ذلك إلى بناء وجهة نظر مختلفة حول الآلية الكاملة للمرض. سألنا أنفسنا ، ماذا لو كانت القطبية المضطربة هي مجرد سبب للأعراض السريرية؟ ماذا لو كان الإسهال المدمر ناتجًا عن عدم نضج الخلايا المعوية ، التي لا تحصل على الماكينة الامتصاصية المناسبة خلال عمرها المحدود للغاية؟
في ورقة بحثية في المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء وُجدت من قبل دمتري كرافتستوف ، تمكنا من التأكد من أن مسار التمايز (مسار HIPPO) هو في الواقع مضطرب و غير طبيعى في MVID (Kravtsov et al., 2016)
(Kravtsov et al.، 2016).
تكمن أهمية هذا الاكتشاف فى أنه يقدم وجهة نظر مختلفة للمرض: يتم استبدال التركيز على غياب MYO5B بالتركيز على التمايز المضطرب للخلايا المعوية. وهذا بدوره يفتح المجال لإمكانية تصميم علاج يتجاوز العيب الجيني دون التصدي له مباشرة.
مع وضع هذه الفكرة في الاعتبار ، قمنا بتأسيس أبحاث فانيسا ونعمل على معالجة MVID.