Keşifimizin önemi hastalığa farklı bir bakış açısı sunmasıdır: MYO5B eksikliğine odaklanma, yerini enterositlerin diferansiasyon bozukluğuna odaklanmaya bırakmıştır. MVIH hakkında profesyonel birçok makale ve derleme bulunmaktadır. Bu nadir görülen çocuk hastalığı hakkındaki kaynaklar ve en temel makaleler aşağıdaki kütüphanede derlenmiştir.
MVIH hastalığının tedavisi için ilacı geliştirmemizde temel teşkil eden, hastalığın patogenezi hakkındaki araştırmamız (Kravtsov et al., 2016) da burada yer almaktadır. İlaç geliştirmemizin temeli aşağıda yazılanlar da dahil olmak üzere var olan bilgi ve araştırmalara dayanmaktadır.
Genel bakış ve veri tabanları
- Medscape MVID hastalıkla ilgili var olan tedavi seçeneklerini de içerecek şekilde hastalık hakkındaki en kapsamlı açıklamayı sağlamaktadır.
- PubMed hastalık hakkında 100 den fazla makale bulunmaktadır.
- UpToDate (üye girişi gereklidir) başlıca hastane veri tabanıdır ama bu nadir hastalık hakkında sınırlı bilgi içerir ve bu bilgilere kronik ishal bölümünden ulaşılabilir.
- MVID Patient Registry (MVIH hasta kayıt veritabanı), MYO5B genindeki bilinen mutasyonlar hakkındaki en büyük veri tabanına sahiptir.
İlk MVIH olgu bildirisi
MVIH 1978 yılında tanımlanmış, hastalığın kalıtsal olduğu Davidson ve ekibi tarafından doğrulanmıştır. (Davidson et al., 1978). Etiyoloji MVIH hastalığının keşfinden itibaren hastalığın otozomal çekinik olduğu düşünülmüştür ancak gen hakkındaki kesin veriler 2008’e kadar eksikti. Daha sonra araştırmacılar tarafından MVIH hastalığının, aktin temelli motor proteini olan myosin VB genindeki mutasyonların neden olduğu genetik bir hastalık olduğu doğrulandı. (Muller et al., 2008).
Bu ilk keşif, 2010 yılında başka bir araştırma ekibi tarafından MVIH hastalarında MYO5B mutasyonlarının da bulunmasıyla ve in vitro olarak hastalığın başarılı bir şekilde modellenmesiyle tekrardan doğrulanmıştır (Ruemmele et al., 2010).
Yakın zamanda araştırmacılar, apikal SNARE proteini Syntaxin 3 de dahil olmak üzere başka genlerdeki mutasyonların MVIH hastalığına benzer belirtilere neden olabileceğini göstermişlerdir (Wiegerinck et al., 2014). Ama Syntaxin 3 mutasyonlarının şu anki MVIH sınıflandırılmasına mı dahil olduğu, yoksa doğuştan ishal nedenleri arasında ayrı bir kategori olarak mı sınıflandırılması gerektiği konusunda fikir birliği bulunmamaktadır.
Epidemiyoloji Son derece nadir bir hastalık olan MVIH, kurucu etkisi olarak adlandırılan, normalde nadir görülen bir hastalığın küçük ve izole bir topluluk içinde artmasına bağlıdır. Topluluğun kurucusu genellikle hastalığın sessiz taşıyıcısıdır ve hastalık topluluğa zaman içinde yayılır.
Navajo Kabilesi bu hastalığın en yoğun olduğu bilinen topluluklardan biridir (Pohl et al., 1999). Aynı kurucu etkisiyle Japonya, bu hastalığın en az yoğun olduğu bilinen topluluklardan biridir (Kaneko et al., 1999).
PATOGENEZ
Morfoloji MVIH hastalığında bağırsak epitelinde morfolojik ve ultra morfolojik belirgin değişiklikler vardır. Philips ve Schmitz’in 1992’deki ve Al-Daraji ve arkadaşlarının 2010’daki araştırma makaleleri MVIH hastalığındaki morfolojik özellikleri gösteren en kapsamli iki incelemedir. (Philips and Schmitz, 1999) (Al-Daraji et al., 1999).
İyon transport bozuklukları: Sekretuvar ishal 1991 yılında araştırmacılar, MVIH hastalığında ishalin sekretuvar olduğunu ortaya koymuşlar ve MVIH hastalığı olan bağırsakta elektrolit transportunu çalışmışlardır (Rhoads et al., 1991). Hücresel polarite bozuklukları MVIH hastalığında enterositlerde ciddi polarite bozuklukları olduğu kabul edilmektedir. Bu konu hakkında çok sayıda makale bulunmaktadır; aşağıdaki üç makalede hastalıktaki düzensiz polarite anlatılmaktadır. Bu üç makalede aynı zamanda MVIH hastalığı olan insan ve farelerde bağırsak dokusu ve hastalığın Caco-2 hücresel modelleri de anlatılmaktadır.
Michaux tarafından bildirilmiş ilk makalede, MYO5B eksikliği sonucunda bağırsak hücrelerinde polarite moleküllerindeki anormallikler incelenmiştir (Michaux et al., 2016). İkinci makale Weis tarafından yazılmıştır; MYO5B eksikliğinin fare modelleri üzerindeki etkisi detaylı bir şekilde anlatılmıştır. (Weis et al., 2016). Üçüncü makale Bijlsma tarafından yazılmıştır; bağırsak epitelindeki polarite anormalliklerinin, hücreler arası kaçak sonucunda bağırsak geçirgenliğinin artmasına neden olması gibi, tüm bağırsakta bozukluğa neden olduğunu göstermişlerdir (Bijlsma et al., 2000).
Diferansiyasyon ve proliferasyon bozuklukları Bağırsaktaki epitel hücrelerin uygun gelişimi enterositlerin düzgün polaritesine bağlıdır. MVIH hastalığı hem diferansiyasyon hem de polarite bozukluğudur. MVIH hastalığında enterositlerin yaşam döngüsünde ve diferansiyasyonundaki anormallikler i 2000 yılından beri bilinmektedir (Groisman et al., 2000). Yale Üniversitesi’nde, MVIH hastalığından kaynaklanan ishalin moleküler mekanizmaları üzerinde çalışırken, MYO5B eksikliğinde enterositlerdeki hücre olgunlaşma sürecinin normal duruma göre ne kadar farklı olduğunu gördüğümüzde çok etkilenmiştik. Bu da bize hastalığın patogenezine farklı bir bakış açısı geliştirmemize neden oldu. Bu düzensiz polarite, hastalığın belirtilerinin sadece bir tetikleyicisi olabilir mi diye kendimize sorduk. Hastalıkta görülen şiddetli ishalin nedeni, olgunlaşmamış ve dolayısıyla sınırlı yaşam süreleri içinde gerekli emilim mekanizmasını edinememiş enterositler olabilir miydi. MVIH hastalığında diferansiyasyon yolunun (HIPPO yolu) gerçekten anormal olduğunu doğruladık, bu bulgu Dmitry Kravtsov tarafından American Journal of Physiology ‘de yayınlandı (Kravtsov et al., 2016).
Bu keşifin önemi hastalığa farklı bir bakış açısı sunmasıdır: eksik olan MYO5B’ye odaklanmanın yerini enterositlerin düzensiz diferansiyasyonuna odaklanma almıştır. Bu bakış açısı, genetik bozukluğu bir tarafa bırakarak hastalığa tedavi geliştirme olasılığını ortaya çıkarmış oldu.
Bu düşünceyle Vanessa Research Şirketi’ni kurduk ve MVIH hastalığı için bir tedavi üzerinde çalışmaya başladık.